植物在長(zhǎng)期進(jìn)化過程中演變形成了獨(dú)特而精巧的“化學(xué)防御體系”，通過在特定組織細(xì)胞中合成和高度積累具有特殊結(jié)構(gòu)和功能的天然產(chǎn)物，用以應(yīng)對(duì)環(huán)境中的生物和非生物脅迫。這些天然產(chǎn)物不僅在植物適應(yīng)環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵生態(tài)功能，也因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生理活性成為創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要源泉(如黃花蒿腺毛中的青蒿素、大麻腺毛中的大麻素等)。然而，天然藥物傳統(tǒng)研究模式往往依賴于隨機(jī)活性篩選與藥效驗(yàn)證，而忽視了天然產(chǎn)物在植物體內(nèi)的自然功能(如抗病蟲害)與人類疾病治療價(jià)值之間的內(nèi)在聯(lián)系，導(dǎo)致先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)存在一定的盲目性。因此，開展天然產(chǎn)物生態(tài)功能及其作用機(jī)制研究，在此基礎(chǔ)上指導(dǎo)其藥理活性發(fā)現(xiàn)，可望彌補(bǔ)傳統(tǒng)方法中的不足，實(shí)現(xiàn)藥物先導(dǎo)分子的高效精準(zhǔn)發(fā)掘。

二倍半萜(Sesterterpenoids)是一類由5個(gè)異戊二烯單元組成的稀有萜類天然產(chǎn)物，因其結(jié)構(gòu)新穎復(fù)雜、生物活性廣泛而備受關(guān)注。目前全世界僅報(bào)道了近1500個(gè)天然二倍半萜，絕大多數(shù)來(lái)源于海洋生物，植物來(lái)源二倍半萜約200個(gè)。中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黎勝紅研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于新穎植物二倍半萜發(fā)現(xiàn)、生物功能、生物/化學(xué)合成與創(chuàng)新藥物研究，在Angew. Chem. Int. Ed. (2025, 64: e202421497, 入選VIP文章）, Angew. Chem. Int. Ed. (2021, 60: 25468–25476), Angew. Chem. Int. Ed. (2010, 49: 4471–4475), Plant Cell (2016, 28: 804–822, Cover Article), Adv. Sci. (2025, 12: 2415370), Nat. Prod. Rep. (2021, 38: 2293–2341), J. Med. Chem. (2024, 67: 513–528, Cover Article), Plant Com. (2021, 2: 100233, Cover Article), Org. Lett. (2025, 27: 1818–1822), Org. Lett. (2021, 23: 2232–2237), Org. Lett. (2014, 16: 6416–6419), Org. Lett. (2013, 15: 1694–1697), Org. Lett. (2012, 14: 5768–5771), Org. Lett. (2011, 13: 1864–1867), Org. Chem. Front. (2022, 9: 2209–2214), Chem. Commun. (2024, 60: 10512–10515), J. Org. Chem. (2024, 89: 3652–3656), J. Org. Chem. (2021, 86: 11169–11176), J. Org. Chem. (2020, 85: 5511–5515) 等期刊上發(fā)表了系列創(chuàng)新性成果。近日，研究團(tuán)隊(duì)基于植物化學(xué)防御發(fā)現(xiàn)靶向甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)的抗蟲和抗銀屑病二倍半萜類新型藥物先導(dǎo)分子leu-F及其作用機(jī)制，為天然藥物精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)提供了全新視角。

該團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)研究了藥用植物米團(tuán)花(Leucosceptrum canum)的化學(xué)防御策略，發(fā)現(xiàn)中國(guó)楚雄產(chǎn)地米團(tuán)花的腺毛中合成并貯存結(jié)構(gòu)獨(dú)特的leucosesterterpane型二倍半萜新化合物leu-F，該化合物具有顯著的殺蟲活性。通過靶點(diǎn)垂釣等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)leu-F在昆蟲細(xì)胞中特異性結(jié)合糖酵解途徑關(guān)鍵酶GAPDH。考慮到GAPDH作為一種廣泛存在于不同生物體中的保守性蛋白，被Science等文章報(bào)道為自身免疫性疾病的潛在治療靶點(diǎn)，因此研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過靶標(biāo)垂釣、CETSA、DARTS、ITC、Knock down等實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，leu-F也能結(jié)合鼠源和人源GAPDH，且濃度依賴性地抑制T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖、炎癥因子分泌以及TH1和TH17細(xì)胞分化，從而發(fā)揮抗炎免疫作用。

在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)解析了GAPDH-leu-F復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，揭示leu-F通過獨(dú)特的親核加成共價(jià)結(jié)合GAPDH的Cys152殘基，并誘導(dǎo)輔因子NAD 結(jié)合位點(diǎn)的空間構(gòu)象變化，作用方式區(qū)別于現(xiàn)有其他GAPDH抑制劑，通過突變與競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了關(guān)鍵氨基酸殘基作用。作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，leu-F一方面抑制GAPDH活性阻斷糖酵解過程，另一方面影響GAPDH介導(dǎo)的磷酸化AKT蛋白穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而抑制AKT-mTOR等信號(hào)通路，發(fā)揮抗蟲及抗炎免疫雙重功能。

在體內(nèi)動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)leu-F顯著改善銀屑病與實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠發(fā)病癥狀，降低系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，體內(nèi)作用機(jī)制與體外一致，且未觀察到明顯毒性，安全性優(yōu)于臨床一線藥物甲氨蝶呤。此外，米團(tuán)花二倍半萜提取物TSE在上述兩種疾病動(dòng)物模型中也顯示出較好的治療效果。值得一提的是，研究人員還在野外觀察中發(fā)現(xiàn)松鼠自然取食米團(tuán)花葉片現(xiàn)象，進(jìn)一步表明米團(tuán)花對(duì)脊椎動(dòng)物潛在的功效和安全性。

圖1 米團(tuán)花腺毛中的新穎二倍半萜leu-F及其抗蟲功能和抗銀屑病、改善多發(fā)性硬化癥功效

綜上，研究團(tuán)隊(duì)從藥用植物米團(tuán)花腺毛中發(fā)現(xiàn)了新型二倍半萜leu-F，通過共價(jià)修飾結(jié)合昆蟲、鼠源和人源靶標(biāo)GAPDH，發(fā)揮高效防御昆蟲及治療自身免疫性疾病(如銀屑病、多發(fā)性硬化癥等)的雙重功能，具有重要新藥和新農(nóng)藥開發(fā)應(yīng)用價(jià)值和前景。該研究將天然產(chǎn)物的生態(tài)功能與藥理活性密切關(guān)聯(lián)，建立了藥用植物“特殊結(jié)構(gòu)—防御物質(zhì)—機(jī)制靶點(diǎn)—藥理活性—藥物先導(dǎo)”的創(chuàng)新研究模式，提出了“基于化學(xué)生態(tài)學(xué)發(fā)現(xiàn)天然藥物”的理論，為天然藥物發(fā)現(xiàn)提供了新思路、新途徑和新模式。

該成果以Plant defense-directed discovery of a natural anti-psoriasis agent targeting GAPDH為題發(fā)表在國(guó)際著名期刊Science Advances(2025,11: eadw2578)。中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所周婷婷博士和鄭瑜副研究員為該論文的共同第一作者，中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所/成都中醫(yī)藥大學(xué)黎勝紅研究員和劉燕教授為通訊作者，中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所為第一單位。該新型二倍半萜化合物和提取物及其在抗銀屑病藥物制備中的用途已申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外發(fā)明專利(ZL202310552734.X, ZL202311505636.7, PCT/CN2024/092859, US18/850204)。該研究得到中國(guó)科學(xué)院B類先導(dǎo)專項(xiàng)(XDB1230000)、國(guó)家自然科學(xué)基金(21937006、U23A20510、U24A20806、82222072)、云南省基礎(chǔ)研究重大項(xiàng)目(202401BC070016)、云南省重大科技專項(xiàng)計(jì)劃(202402AA310047)等項(xiàng)目的資助。